【諾華】新藥制造工具改變藥物化學(xué)  - 藥物生產(chǎn)的現(xiàn)代化和小型化可以擴(kuò)大藥物化學(xué)家生產(chǎn)更多的新藥成分。
 

　　By Elizabeth Dougherty， Aug 13, 2018
 

　　一種新的制藥方法可以改變藥物的發(fā)現(xiàn)
 

　　大多數(shù)藥物生產(chǎn)都是老式的。事實(shí)上，這一過程在過去的一百年里沒有什么變化。工程師們將大量的化學(xué)物質(zhì)混合在工業(yè)規(guī)模的反應(yīng)器里，就像面包師在桶里做大量的餅干一樣的方式。這是一個(gè)可靠的系統(tǒng)，但不是很靈活。然而，化學(xué)工程和自動(dòng)化的*新進(jìn)展為藥物制造開創(chuàng)了新的時(shí)代。如今，該行業(yè)正開始引入一種新的方法，稱為連續(xù)流動(dòng)制造。它通過少量反應(yīng)物料的連續(xù)流動(dòng)，其操作過程不間斷，可以從原料開始，一直到藥品的形成。
 

　　連續(xù)流制造改變了藥物的制造方式，也影響了化學(xué)家們在早期階段藥物發(fā)現(xiàn)的夢想。小型連續(xù)流技術(shù)讓化學(xué)反應(yīng)太過揮發(fā)、三廢過多、有毒或緩慢的合成成為可能。這類反應(yīng)用傳統(tǒng)的方法幾乎無法實(shí)現(xiàn)。諾華公司連續(xù)生產(chǎn)部的負(fù)責(zé)人Markus Krumme說：“連續(xù)流動(dòng)技術(shù)使您能夠?qū)崿F(xiàn)在傳統(tǒng)反應(yīng)中被認(rèn)為高度危險(xiǎn)的化學(xué)反應(yīng)。”“從長遠(yuǎn)來看，我們相信連續(xù)流技術(shù)擴(kuò)大了化學(xué)合成的空間，將給化學(xué)家一個(gè)機(jī)會(huì)來尋找那些以前很難找到的化合物。”
 

　　這一技術(shù)改革是由諾華麻省理工學(xué)院連續(xù)制造業(yè)中心的工程師和科學(xué)家們共同努力促成的。諾華麻省理工學(xué)院連續(xù)制造業(yè)中心是十年前由諾華公司支持的一個(gè)聯(lián)盟。制藥工業(yè)的連續(xù)制造有可能將藥物生產(chǎn)時(shí)間縮短90%，藥物制造成本降低30-50%。諾華去年在瑞士巴塞爾開設(shè)了個(gè)連續(xù)流生產(chǎn)設(shè)施。
 

　　更多創(chuàng)造性化學(xué)
 

　　像Hansjoerg Lehmann這樣的藥物化學(xué)家發(fā)明藥物分子——化學(xué)結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)成可以干擾疾病生成的生物過程。為了使化合物可視化，化學(xué)家有時(shí)會(huì)制作塑料模型，將不同形狀的拼圖碎片組合成三維形狀。但與塑料拼圖不同的是，化學(xué)物質(zhì)不會(huì)自動(dòng)結(jié)合在一起，它們必須通過化學(xué)反應(yīng)結(jié)合在一起。有些反應(yīng)很容易進(jìn)行。“其他反應(yīng)卻很難處理，”Lehmann說，他是諾華生物醫(yī)學(xué)研究所(NIBR)的發(fā)現(xiàn)化學(xué)組的一員。“藥物化學(xué)家傾向于經(jīng)常使用可靠的反應(yīng)，而不是反復(fù)無常無法控制的反應(yīng)。”
 

　　因?yàn)榛瘜W(xué)反應(yīng)過于復(fù)雜，很多反應(yīng)無法通過以往傳統(tǒng)的手段進(jìn)行，化學(xué)家們合成化合物的范圍也受到了限制。但在過去的十年中，諾華麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師開發(fā)了連續(xù)流動(dòng)的制造工具，使反應(yīng)器中的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合在一起。這些工具為化學(xué)家提供了安全處理更多類型化學(xué)反應(yīng)的方法，使得他們有信心合成以前不能做的化學(xué)反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)更多的新的化合物。
 

　　連續(xù)流制造工廠
 

　　連續(xù)制造工廠，化學(xué)品流經(jīng)多個(gè)垂直化學(xué)反應(yīng)器，進(jìn)行順序反應(yīng)。計(jì)算機(jī)軟件控制反應(yīng)和評估質(zhì)量。照片拍攝Tanja Devald /諾華公司
 

　　一旦化學(xué)反應(yīng)完成，藥丸生產(chǎn)就開始了。該系統(tǒng)可用于干燥和粒化活性物質(zhì)并將其壓縮成片劑。照片拍攝Tanja Devald /諾華公司。例如，化學(xué)家可能會(huì)將光應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)以引起反應(yīng)，這種反應(yīng)可以在小的化學(xué)管中可靠地進(jìn)行，但在大反應(yīng)釜中是不可能做到的。因?yàn)楣夂茈y到達(dá)反應(yīng)釜的中心，而反應(yīng)釜邊緣將被過度曝光。
 

　　潛在的爆炸反應(yīng)也可以安全地進(jìn)行。在任何時(shí)間的反應(yīng)中的物質(zhì)的量都足夠小，以使危險(xiǎn)小化。此外，可以監(jiān)測和控制反應(yīng)，使其不積累足夠的能量以變得危險(xiǎn)。美國麻省理工學(xué)院麻省理工學(xué)院化學(xué)工程系的 Klavs Jensen教授說：“關(guān)鍵是化學(xué)家在進(jìn)行流動(dòng)化學(xué)時(shí)有更多的試劑和反應(yīng)條件可以選擇。”“它允許更多的創(chuàng)造力。如果你有更大的靈活性來操縱化學(xué)，你可以創(chuàng)造更多種類的化合物。”
 

　　更聰明的化學(xué)
 

　　連續(xù)制造工具也改變了從化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的小試工藝到規(guī)模化生產(chǎn)設(shè)備的放大生產(chǎn)。不是所有的小試工藝可以放大，事實(shí)上，一些小試工藝都不應(yīng)該去一個(gè)大型設(shè)備上嘗試。例如，一些反應(yīng)進(jìn)行得太慢，或者由于使用的材料的數(shù)量而不能產(chǎn)生足夠的終產(chǎn)品，即收率太低。然而，在某些情況下，一種看似不可持續(xù)的工藝可以通過連續(xù)流技術(shù)而變得有生產(chǎn)力。這個(gè)過程可以導(dǎo)致反應(yīng)變得更快，甚至可以使用更少毒性的起始原料。
 

　　這種優(yōu)化是由化學(xué)家們精心設(shè)計(jì)的，一次一個(gè)反應(yīng)。然而，隨著連續(xù)流動(dòng)工具，該過程可以是自動(dòng)化的。化學(xué)家從一個(gè)小型化的化學(xué)反應(yīng)器的流動(dòng)開始，然后連接到監(jiān)測重要變量的傳感器，如反應(yīng)時(shí)間或產(chǎn)量。這些措施被輸入到計(jì)算機(jī)中，然后調(diào)整輸入，如物料量或熱量，并再次運(yùn)行反應(yīng)——反復(fù)重復(fù)這個(gè)過程直到找到*佳的配方。麻省理工學(xué)院的工程師們現(xiàn)在正致力于建造這樣的工具，即自我優(yōu)化反應(yīng)。Lehmann說：“我們可以比以前更多地了解反應(yīng)。”“這真是一件聰明的事情，終會(huì)節(jié)省我們很多的時(shí)間。”
 

　　主圖像：諾華公司在瑞士巴塞爾開設(shè)的連續(xù)流動(dòng)制造設(shè)施的外觀。照片拍攝Tanja Devald /諾華公司。